Los guaycuras fueron los primeros pobladores en ocupar las tierras que actualmente abarcan desde el sur de Loreto hasta Todos Santos. Esta etnia estaba dividida en cuatro grupos que comprende a los Periúes que se ubicaban hacia San Juan de la Costa; Aripes, asentados en la actual ciudad de La Paz; Huchities, abarcando la zona que da a Todos Santos; y los Coras, ubicados desde Pichilingue hasta Los Planes y San Antonio. Rodeados por dos mares y por tribus humanas al norte, los guaycuras no tuvieron la oportunidad de contactar con otras culturas más desarrolladas, por lo que no surgió transferencia e intercambio de conocimientos con otros grupos de personas.
Al igual que los Pericúes, la escasez de agua dulce y desconocimientos de actividades agrícolas los guaycuras se vieron orillados a vivir al día con la caza de distintos animales como el venado, pesca variada de las costas y la recolección de frutos, principalmente la pitahaya.
Cuando ocurrió el histórico levantamiento de los pericúes contra los misioneros, los guaycuras también se unieron a la batalla, como consecuencia hubo gran número de muertos nativos y su degradada desaparición con el paso de los años.